Motixafortide: CXCR4 Antagonism agus Sintéis Peiptíde déine

Tá slógadh gascheall hematopoietic ag dul faoi athrú paradigm. Ar feadh na mblianta, bhí an tionscal ag brath ar ghníomhairí slógtha bunúsacha, ach i gcás taighdeoirí cliniciúla B2B, níl an luach sa mheicníocht amháin; tá sé sacinéitic ceangailteach. Léiríonn Motixafortide (BKT140) teorainn na gluaiseachta seo, ag gníomhú ní hamháin mar pheptíde, ach mar scaoileadh bitheolaíoch uainithe a ndearnadh innealtóireacht air le haghaidh áitíochta gabhdóirí.

AgXi'an Tihealth (Co Biteicneolaíocht Xi'an Tihealth, Ltd.), dírímid ar an gcobhsaíocht mhóilíneach a chinntíonn go bhfanann an áitíocht seo comhsheasmhach. Dírítear sa treoir theicniúil seo cén fáth gurb é cosc ​​CXCR4 an teorainn nua maidir le slógadh hematopoietic, tromluí crómatagrafaíochta na seichimh teasctha, agus an docht anailíse atá riachtanach chun díghrádú roimh am a chosc le linn lóistíochta cliniciúil domhanda.

Is é an ais CXCR4-SDF-1 na gaschealla príomhúla a choinníonn “tether” laistigh de nideoige smeara. I fiseolaíocht shláintiúil, tá an banna seo riachtanach le haghaidh coinneáil gascheall; áfach, in oinceolaíocht agus trasphlandú hematopoietic, ní mór cur isteach ar an teaghrán seo le cruinneas iomlán. Feidhmíonn Motixafortide (BKT140) mar fhrithghníomhaí ard-chleamhnas, ag cur isteach ar an nasc móilíneach seo chun iallach a chur ar shlógadh tapa cealla CD34+ isteach san fhuil imeallach.

Murab ionann agus coscairí giniúna níos luaithe, taispeánann Motixafortide áitíocht leathnaithe ag suíomh an ghabhdóra. Is toradh díreach é an rannpháirtíocht fhadtéarmach seo de ghabhdóirí ar sheicheamh uathúil na peptíde-a ionchorpraíonn aimínaigéid neamh- amhail Citrulline (Cit) agus Naftailalainín (Nal). Cuireann na modhnuithe seo cosc ​​ar scoilteacht thapa einsímeach, rud a ligeann d’fhuinneog theiripeach marthanach. D'fhorbróirí cógaisíochta, cinntíonn an áitíocht seo go bhfanann an fhuinneog slógtha ar oscailt fada go leor chun go n-éireoidh leis an mbailiúchán, rud a chuireann cosc ​​ar "ath-shíolú" gaschealla ar ais isteach sa smior.

Is minic a fhágann Sintéis Phas-Peiptíde Phas-Sholadach (SPPS) do choimpléasc 14 mer cosúil le Motixafortide"seichimh teasctha"-peptídí a bhfuil aimínaigéad amháin nó dhó in easnamh orthu le linn na gcéimeanna cúplála. Tá na neamhíonachtaí struchtúracha seo beagnach comhionann leis an sprioc-API, rud a fhágann gur tromluí crómatagrafaíochta iad le haghaidh scaradh caighdeánach HPLC. Léiríonn siad íonacht "phantom" ar féidir leo prótacail tástála nach bhfuil chomh dian a mhealladh.

Baineann ár bhfoireann T&F ag Xi'an Tihealth úsáid asHPLC iltoiseach{{1}MS/MSchun gach nasc aimínaigéad amháin a fhíorú, monatóireacht shonrach a dhéanamh ar chuimsiú D-Citrulline san 8ú háit. Éilímid próifíl lamháltais nialasaigh le haghaidhD-rásamú aimínaigéad. Má chuirtear isteach ar chirality iarmhar Arg nó Tyr amháin, titeann an cleamhnas ceangailteach CXCR4 go heaspónantúil, rud a fhágann go bhfuil an bhaisc iomlán támh go teiripeach. Sainítear Motixafortide ardíonachta mar gheall ar easpa na ndéantán teasctha dofheicthe seo.

Is olc riachtanach é Aigéad Trifluoroacetic (TFA) le linn scoilteachta peptide deiridh ón roisín. Mar sin féin, seachadann an chuid is mó de sholáthraithe mórchóir peptides mar shalainn TFA, atá tocsaineach agus aigéadach ó dhúchas (pH <3.0). Ar mhaithe le-cobhsaíocht fhadtéarmach, feidhmíonn TFA iarmharach mar chatalaíoch le haghaidh díghrádaithe cnámh droma peiptíde. Tugaimid tosaíochtComhshó salainn Aicéatáit nó Hidreaclóirídtrí ian ardtaifigh-mhalartaithe-chrómatagrafaíochta chun bith-chomhoiriúnacht agus fad saoil foirmlithe a chinntiú.

Ina theannta sin, déanaimid monatóireachtcion taise (Níos lú ná nó cothrom le 5.0%)le cruinneas an-mhór trí úsáid a bhaint as toirtmheascadh Karl Fischer. Spreagann an iomarca uisce i gcíste peiptíde lyophilized hidrealú-déantar ard-API ina blúirí neamhghníomhacha laistigh de mhíonna. Trí phúdar lyophilized TFA cobhsaí, íseal a sheachadadh, cinnteoimid go mairfidh an t-ábhar ó lóistíocht chasta na dtrialacha cliniciúla domhanda gan aon chaillteanas de chumhacht.

Paraiméadair Theicniúla	Sonraíocht (Grád Cógaisíochta)	Modh Tástála
Seicheamh	4-Fluorobenzoyl-Arg-Arg-Nal-Cys-Tyr-Cit-Ly s-D-Cit-Pro-Tyr-Arg-Cit-Cys-Arg-NH2	Anailís Seicheamh MS
Measúnacht (HPLC Purity)	Níos mó ná nó cothrom le 99.0%	HPLC (Elution Grádán)
Meáchan Móilíneach	2159.5 Da ±1.0	LC-MS
Ábhar TFA	Níos lú ná nó cothrom le 1.0%	Crómatagrafaíocht ian
Rothlú Sonrach	-55.0 céim go -65.0 céim	Polaiméadracht
Ábhar Uisce	Níos lú ná nó cothrom le 5.0%	Karl Fischer
Endotoxins baictéarach	Níos lú ná nó cothrom le 5.0 EU/mg	Tástáil LAL

• Cumarsáid Dúlra: Díriú ar an ais CXCR4-CXCL12 in oinceolaíocht agus slógadh.
  URL:https://www.nature.com/ncomms/

• American Journal of Haemaiteolaíocht: Motixafortide le haghaidh slógadh cille CD34+ in othair a bhfuil miolalóma iolrach orthu.
  URL:https://onlinelibrary.wiley.com/journal/10968652

• Taighde Ailse Cliniciúil: Cógaschinéitic agus áitíocht gabhdóra BKT140 i dtrialacha cliniciúla.
  URL:https://aacrjournals.org/clincerres

C: Cén fáth a stóráiltear Motixafortide ag -20 céim in ionad teocht an tseomra?

Cé go gcinntíonn ár bpróiseas lyophilization cobhsaíocht ard, tá peptides so-ghabhálach"deamidation"agus"ocsaídiú"ag teochtaí comhthimpeallacha thar tréimhsí fada. Stóráil ag -20 céim i gcoimeádán aerdhíonach faoi nítrigin chun an cleamhnas ceangailteach beacht do ghabhdóirí CXCR4 a choinneáil.

C: An soláthraíonn Xi'an Tihealth Mapáil Peptide do gach baisc?

Tá. Soláthraímid tuairisc iomlán chromatogram HPLC agus Mais-Speictriméadracht (MS). Do chliaint cógaisíochta, cuirimid ar fáil freisinAnailís Aimínaigéad (AAA)chun an cóimheas stoichiometric beacht den seicheamh a dhearbhú, ag cinntiú nach bhfuil aon seichimh scriosta i láthair.

C: An féidir an peiptíd seo a úsáid i gcórais seachadta atá bunaithe ar ola?

Tá Motixafortide thar a bheith polar agus an-oiriúnach do mhaoláin uiscí cosúil le PBS nó Saline. Má éilíonn do fhoirmiú maitrís lipid, molaimid anana-eibleachtcur chuige chun an peptide a chosc ó fhorlámhú sa chéim lipid agus bith-infhaighteacht a chailliúint.

An Fíorasc: Sintéis Dhian le haghaidh Tionchar Cliniciúil

Éilíonn Motixafortide (BKT140) níos mó ná cruinneas seichimh; éilíonn sé tuiscint dhomhain ar áitíocht gabhdóirí agus íonacht chiriúil. Stop ag cur do thorthaí cliniciúla ar pheptídí le neamhíonachtaí teasctha "i bhfolach". Éileamh íonacht 99% arna fhíorú ag MS/MS.

Réidh le do thaighde slógtha a chur chun cinn? Déan teagmháil le foireann T&F Xi'an Tihealth inniu le haghaidh sonraí API-grád Motixafortide.